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新的CRISPR技术提供了无与伦比的表观遗传控制

时间:2021-08-18 来源网站:蓬莱化工机械网

新的CRISPR技术提供了无与伦比的表观遗传控制

科学家们已经找到了如何修改CRISPR基本结构的方法,以将其范围扩展到基因组之外并扩展到所谓的表观基因组-锁存在DNA上的蛋白质和小分子,并控制何时或何地打开或关闭基因。

在2021年4月9日发表在《细胞》杂志上的一篇论文中,加州大学旧金山分校和怀特海德研究所的研究人员描述了一种基于CRISPR的新颖工具“ CRISPRoff”,它使科学家能够关闭人类细胞中几乎任何基因而无需产生单一编辑遗传密码。

研究人员还显示,一旦基因被关闭,它在细胞的后代中将保持数百代的惰性,除非使用称为CRISPRon的互补工具将其重新打开,这在论文中也有描述中国化工网okmart.com。

因为表观基因组在从病毒感染到癌症的许多疾病中都起着核心作用,所以CRISPRoff技术有一天可能会导致强大的表观遗传学治疗。

而且由于这种方法不涉及任何DNA编辑,因此它可能比传统的CRISPR治疗方法更安全,传统的CRISPR治疗方法已知会对基因组造成有害的和潜在的有害变化。

“尽管基因和细胞疗法是医学的未来,但永久改变基因组仍存在潜在的安全隐患,这就是为什么我们试图提出其他使用CRISPR来治疗疾病的方法的原因,” Luke Gilbert博士说,加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心教授,新论文的共同资深作者。

将CRISPR从基因组转变为表观基因组编辑器

传统的CRISPR配备了两种分子硬件,使其成为有效的基因编辑工具。DNA片段酶是一种成分,它使CRISPR能够改变DNA序列。另一个是归位设备,可以在任何感兴趣的DNA序列上将其编程为零,从而对进行编辑的位置进行精确控制。

为了建立CRISPRoff,研究人员放弃了传统CRISPR的DNA剪切酶功能,同时保留了归巢装置,从而创建了一种能够靶向任何基因但不对其进行编辑的精简CRISPR。然后他们将酶拴在了这个准系统CRISPR上。但是这种酶不是剪接DNA,而是作用于表观基因组。

新工具针对的是一种特殊的表观遗传学特征,即DNA甲基化,这是表观基因组的许多分子部分之一。

当DNA甲基化时,一个小的化学标签称为甲基,该标签会被粘贴到DNA上,从而使附近的基因沉默。尽管DNA甲基化自然发生在所有哺乳动物细胞中,但CRISPRoff为科学家提供了前所未有的对该过程的控制。该论文中描述的另一种名为CRISPRon的工具可去除CRISPRoff沉积的甲基化标记,从而使该过程完全可逆。

怀特海德研究所成员,新论文的共同资深作者,前加州大学旧金山分校(UCSF)教授乔纳森·魏斯曼(Jonathan Weissman)博士说:“现在,我们有了一个可以沉默绝大多数基因的简单工具。” “我们可以同时对多个基因进行此操作,而不会造成任何DNA损伤,而且可以逆转。这是控制基因表达的绝佳工具。”

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“重大惊喜”颠覆了表观遗传学的基本宗旨

根据意大利一个研究小组的先前工作,研究人员对CRISPRoff能够沉默特定基因充满信心,但他们怀疑大约30%的人类基因将对该新工具无反应。

DNA由四个遗传字母-A,C,G,T组成-但通常,仅Gs旁边的Cs可以被甲基化。使事情复杂化的是,科学家们长期以来一直认为,甲基化只能使基因组中CG序列高度集中的位点(称为“ CpG岛”)沉默。

由于近三分之一的人类基因缺乏CpG岛,研究人员认为甲基化不会关闭这些基因。但是他们的CRISPRoff实验颠覆了这种表观遗传学原理。

吉尔伯特说:“在这项工作之前,人们认为30%没有CpG岛的基因不受DNA甲基化的控制。” “但是我们的工作清楚地表明,您不需要CpG岛就可以通过甲基化来关闭基因。对我来说,这是一个很大的惊喜。”

表观遗传继承增强了CRISPRoff的治疗潜力

易于使用的表观遗传编辑器(如CRISPRoff)具有巨大的治疗潜力,很大程度上是因为像基因组一样,表观基因组可以被遗传。

当CRISPRoff使一个基因沉默时,该基因不仅在被处理的细胞中保持关闭状态,而且在分裂时也保留在该细胞的后代中,长达450代。

令研究人员惊讶的是,即使在成熟的干细胞中也是如此。尽管从干细胞到分化成年细胞的转变涉及表观基因组的显着重新接线,但由CRISPRoff沉积的甲基化标记仍忠实地继承了进行此转变的大部分细胞。

这些发现表明,CRISPRoff仅需给药一次即可具有持久的治疗效果,使其成为治疗罕见遗传疾病的一种有前途的方法-包括影响结缔组织的马凡氏综合症,乔布斯综合症,免疫系统疾病和某些形式癌症-由基因的单个受损拷贝的活性引起。

研究人员指出,尽管CRISPRoff非常有前途,但需要进一步的工作来实现其全部治疗潜力。时间将证明CRISPRoff和类似技术是否确实是“医学的未来”。